Narcos: Mexico, Kolombiya'da geçen ilk üç sezonundan farklı olarak bu kez Meksika'da geçiyor; ülkeyi esir alan uyuşturucu savaşlarının başlangıcını ekrana taşıyor. Diego Luna'nın hayat verdiği Félix Gallardo, yeni bir uyuşturucu imparatorluğunun tohumlarını atan bir mafya lideri olarak karşımıza çıkacak. Michael Pena ise, yeni görevi için Guadalajara'ya taşınan DAE ajanı Kiki Camarena'ya hayat verecek. Felix'i merceğine alan ajan Kiki, uyuşturucu ticaretine karşı yıllarca sürecek bir savaşı başlatacak.