Doktor Gregory House, New Jersey'deki Princeton-Plainsboro Hastanesi'nde bulaşıcı hastalıklar ve nefroloji konusunda uzman ünlü bir doktordur. Başkanlık yaptığı Tıbbi Tanı Uzmanlığı Departmanı'nda teşhisi konulamayan hastaları 3 kişilik ekibiyle birlikte iyileştirmektedir. Yine bazı vakalarda en yakın arkadaşı ve hastanenin onkoloji bölümü şefi doktor James Wilson ona yardım etmektedir. Ekibinde, Eric Foreman (Nörolog, Sinir Sistemi Uzmanı), Robert Chase (Kardiyoloji ve Yoğun Bakım Uzmanı) ve Allison Cameron (İmmünolog, Bağışıklık Sistemi Uzmanı) bulunmaktadır. House başarılı bir doktor olmasına rağmen hastane kurallarını ve yasaları umursamaz tavrı sürekli onun başına işler açar. Bu yüzden birçok hastane değiştirmiştir. Hastane yöneticisi Lisa Cuddy, House'ı işe almadan önce onun bu özelliğinden haberdardır. Lakin kendisinin House'u dengeleyebileceğini ve onu göz altında tutabileceğini düşünmektedir. Karmaşık bir aile ilişkisi olan House, ebeveynlerine karşı mesafelidir. Annesine koşulsuz bir sevgi beslerken, emekli bir ordu subayı olan babasına ciddi bir nefret duyar. Üçüncü sezonda, kendisiyle diyalog kurmak isteyen bir tecavüz kurbanı hastasına, babasının aşırı disiplin tutkusuyla kendisini bahçede uyuttuğunu ve buz banyosu yaptırdığını anlatır. Beşinci sezonda, House, kendisini zorla babasının cenazesine götüren dargın dostu Wilson'a, John House'un biyolojik babası olmadığını anlatır. House 12 yaşındayken farkettiği bu durumu, benzer bir doğum lekesi taşıdığı bir aile dostuna ve annesinin hamile kaldığı dönemde babasının Okinawa'da görevde olmasına bağlar. Aynı bölümlün sonunda, açık tabut töreninde babasının kulağından aldığı deri örneğine DNA testi yapan House, şüphelerinde haklı olduğunu anlar. Ancak bununla beraber, kendi saplantılı karakterinin ve mesleği uğruna yaptığı fedakarlıkların, nefret ettiği babasından geldiğinin de farkına varır. House'un biyolojik babası hakkında bir miktar bilgi verilir. Wilson, Tıp fakültesinde rol aldığı bir öğrenci filminin bir porno filminin içine yerleştirildiğini farkeder. Bu bilgiyi hastaneye yayan House'dan intikam almak isteyen Wilson, House'un gizlice okuduğu kitabı ifşa eder. Yazarı Üniteryen bir rahip olan bu kitabın, House'un biyolojik babası tarafından yazıldığını öğrenen Wilson, dostunu babasını arayıp tanışmak yerine yazdığı kitabı okuyup analiz etmesini eleştirir. İlişkileri anlamında House, iki farklı biçimde görülür. Cinsel zevklerini fahişelerle karşılamaktan ve bunu ifşa etmekten rahatsızlık hissetmez. Ancak ilk sezonun sonlarında, House'un zayıf yönleri izleyiciye gözükür. Dizinin zaman çizgisinden 5 yıl önce House, bir anayasa avukatı olan Stacy Warner ile beraberdir. Bacağındaki bir anevrizmanın pıhtılaşarak enfaktüse dönüşmesi, House'u bacağının kesilmesi veya kronik acı gibi iki zor seçenekle bırakır. Uzuv kesilmesini istemeyerek kimyasal koma ile kronik acıyı atlatmak isteyen House, tıbbi kararlarını gıyabında alması için Stacy'yi görevlendirir. Ancak Stacy, sevgilisinin ölümünden korkarak, House'un bacağındaki ölü kas dokusunu aldırtarak House'u kronik acı çekmesine ve sağ bacağının işlevini yitirmesine yol açar. Bu karara öfkelenen House, Stacy'den ayrılır. Dizinin başlarında, House'un çalışanlarından Allison Cameron, patronuna karşı hisler besler. Hastaneyi satın alan ve House'u sürekli olarak zorlayan bir milyonere karşı onu savunmak için istifa eder. House, Cameron'ı işe geri almak istediğinde ise Cameron şart olarak yemekli bir randevu talep eder. House bu akşam yemeğinde, Cameron'ın ona karşı hislerini aşk değil, hasarlı insanları onarmak ve onlara şevkat gösterme amacı güden bir ihtiyaç olarak tanımlar. Dördüncü sezonda kadroya katılan Amber Volakis ise, House ile standartın dışında bir temas yaşamıştır. Wilson'la beraber olan Volakis, Wilson'ın da kabul ettiği bir tanımla, House'un dişi karşılığıdır. İnatçı, zeki ve kural tanımaz bir kişiliği olan Amber ile House arasında rekabet ve gerilim vardır. Bütün dizi boyunca süregelen bir ilişki de Lisa Cuddy ile olan ilişkisidir. Üniversite yıllarında tanışan ikili, 20 yıllık bir geçmişe sahiptir. Gençliklerinde tek gecelik bir ilişkileri vardır ve daha sonradan House'un bunu ileriye götürmeyi planladığı ancak tıp fakültesinden kovulduğu için vazgeçtiğini öğreniriz. House, aşırı dozda Vicodin yüzünden halüsinasyon görürken, Cuddy ile birlikte olduğunu hayal eder. Altıncı sezonda, önceleri kendisi için çalışan özel detektif Lucas Douglas'ın Cuddy ile ilişkisini öğrenen House bunu sabote etmeye çalışsa da bu çabaları bir süre sonra bırakır. Dr. Gregory House ve ekibi, doktorların çözemedikleri rahatsızlıkları teşhis etmek ve çok gizemli, kritik vakaları aydınlatmak konusunda uzmandır. Ekibin toplum kurallarına uymayan anti sosyal lideri Dr. House, azmi ve hafiyelik becerileriyle adeta Sherlock Holmes'ü andırır. Bu seçilmiş ekip; yasal ya da değil, teşhisini koyup hastaların hayatlarını kurtarmak için ne gerekirse yapar. Fakat tüm bu dramatik vakaların yanında komik yanlarını kaybetmeyen uzmanlarımız, kendilerini ve de hastalarını eğlendirmeyi ihmal etmez.